生物材料修复半月板运动损伤：现实与未来

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.16.021

摘要/Abstract

摘要：

背景：生物材料的发展为膝关节半月板损伤提供了新的治疗方法，具有广阔的应用前景。

目的：对生物材料修复运动性半月板损伤进行综述分析。

方法：应用文献检索的方法获取生物材料修复运动性半月板损伤的相关研究文献，以“半月板；生物材料；修复”为检索词进行检索，选择研究内容与半月板损伤治疗及生物材料相关性较强的文献，排除重复分析，重点对7篇文献进行归纳分析。

结果与结论：膝关节半月板周边区域有血运供应，具有一定的自我修复功能，无血运供应区域则无自我修复功能，出现损伤时选择生物替代材料进行植入修复治疗，根据来源分为天然生物支架材料和人工合成高分子生物支架材料，应用时根据生物材料与人体的相容性、弹力、韧性、强度等性能，选择合适的生物材料进行替代治疗。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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关键词: 生物材料, 软骨生物材料, 修复, 半月板, 膝关节, 透明质酸, 胶原, 聚羟基乙酸, 聚乳酸, 关节软骨, 骨性关节炎

Abstract:

BACKGROUND: Biomaterials provide a new therapeutic approach to meniscal injuries, which has broad application prospects.

OBJECTIVE: To review the effects of biomaterials in the meniscal repair after sports injury.

METHODS: Literature search was performed to retrieve articles concerning biomaterials for repair of sport-induced meniscal injury. The keywords were “meniscus; biomaterials; repair” in Chinese. Repeated articles were excluded, and finally seven articles were included in result analysis.

RESULTS AND CONCLUSION: The surrounding areas of the meniscus with blood supply possess a certain self-healing capability, while those with no blood supply has no this self-healing capability. Therefore, biomaterial implantation is selected for these areas without blood supply. Biomaterial scaffolds are divided into natural biomaterial scaffolds and polymer biomaterial scaffolds. We should choose the appropriate scaffold in replacement therapy according to the compatibility, elasticity, toughness, and strength of biomaterials.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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Key words: fractures, closed, fractures, open, fractures, stress, fractures, cartilage, fractures, ununited

中图分类号:

R318

王世哲. 生物材料修复半月板运动损伤：现实与未来[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(16): 2588-2593.

Wang Shi-zhe. Biomaterials for repair of sport-induced meniscal injuries: actuality and future[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(16): 2588-2593.

图/表（结果） 1

2.1 半月板的解剖结构和功能特征 解剖学中，膝关节呈现出一个半月形的形状，在胫骨平台关节面上，半月板在膝关节中呈现出凸型，在膝关节中起着缓冲、承载以及润滑的作用。半月板位于股骨内外侧髁与胫骨内侧髁的关节面之间，主要由纤维软骨构成，分内、外侧半月板。半月板下面平坦，上面凹陷，外缘薄。内侧半月板较大，呈“C”形，前窄后宽，外侧半月板较小，近似“O”形，外缘与关节囊相连^[4-6]。半月板有独特的供血特点，一般把半月板分为3个区：①红区，半月板边缘1/3区为边缘血运区，有良好的愈合能力。②红白区，半月板中1/3区为边缘血运区，有潜在的愈合能力。③白区，半月板内侧1/3区为无血运区，愈合能力较差^[11]。

研究证明，半月板传送负荷随着膝关节屈曲和旋转的不同程度而变化，膝关节伸直时，压力负荷的50%通过半月板来传递扩散。运动时，半月板承受了人体70%的负重区域，降低了胫骨的受力，对膝关节中的软骨发挥保护作用。如果将半月板切除，则胫骨平台上的峰压力可上升2倍，并将引起软骨退变^[12]。膝关节屈曲时半月板承受的压力负荷则达80%-90%。正常膝关节吸收震荡的能力比半月板切除后的膝关节要高出20%。半月板中的水分占其全部湿重的74%。在压力之下，液体可自由流动并被挤入关节间隙，对膝关节起润滑作用。

半月板是膝关节复杂的生物力学结构所必需的组成部分。半月板随着胫骨一起运动，内侧半月板较外侧半月板移位小，且半月板在膝关节伸屈过程中可以变形以适应膝关节的解剖形态，保持了膝关节几何形态的协调，从而维持了膝关节的运动协调性。

2.2 膝关节半月板的损伤机制 半月板的损伤与“半月板的矛盾运动”有关^[13]，当运动过程中，如果运动者在违反人体生理结构状态下完成技术动作，或者突然性做出不符合惯性力的动作，增加了半月板的承重负荷，超过了其能够承受的压力，导致半月板损伤。当膝关节屈曲伴有扭转或旋转动作时，半月板自身产生矛盾运动，在股骨和胫骨平台之间产生剧烈的研磨从而引起半月板损伤^[4-5,7]。当膝关节屈曲，如果小腿外展外旋，大腿突然内收内旋并伸直关节，导致内侧半月板损伤；如果小腿内收内旋，大腿突然外展外旋并伸直关节，导致外侧半月板损伤^[9-10]。半月板的损伤分为边缘型撕裂、前角撕裂、后角撕裂、横行撕裂以及水平撕裂等，因损伤机制不同而产生不同类型的撕裂损伤。

2.3 生物材料修复半月板损伤 研究证明，半月板损伤时，部分半月板切除治疗的效果优于全部切除治疗的效果，对于半月板需要全部切除的患者，应给予半月板代替物置入治疗，使膝关节的稳定性能够继续维持。戴力扬^[14]对行半月板全切的36名青少年作了远期随访，随访时间为10-33年，平均15.2年，发现有84%的膝关节发生退行性改变。无论半月板全切除或半月板部分切除，关节软骨特别是胫骨均有不同程度的退变。关节镜下行半月板切除比开放式半月板切除创伤小，但同样不能避免由于关节内应力增大而导致的关节软骨变性、疲劳骨折以及骨性关节炎等并发症的发生。且关节镜操作技术复杂，以及容易导致上述并发症的发生，使关节镜在半月板损伤治疗中的应用受限^[15]。由于半月板损伤后切除治疗存在较大的缺陷，很多学者建议采用半月板缝合治疗，对发生在边缘25% 以内区域的撕裂，前后附着点完整者进行切开修补缝合或在关节镜下缝合。可使部分边缘型损伤获得愈合，但对单纯无血运区的损伤无治愈效果，缝合后仍遗留并发症。为解决半月板治疗中存在的各种问题，人们对此进行了深入研究，组织工程材料的应用成为治疗半月板损伤的主要方法。

1977年，Green首次打开软骨组织工程学研究领域的大门，为解决半月板移植术中存在的困难，最初人们应用聚羟乙酸、聚乳酸、碳素纤维聚合物等人工合成材料，制作人工半月板，这种人工合成的半月板仅起填充支撑作用，柔软性、蠕变性及生理功能难以达到人体自身半月板的要求。随着组织工程学的发展和组织工程材料的不断成熟，组织工程学的治疗技术也开始应用于运动医学领域治疗半月板损伤。

2.3.1 天然生物支架材料修复半月板损伤生物支架材料能够为软骨细胞提供生长所需要空间环境，调节生物活性因子与细胞之间的相互作用，促进细胞附着、分化以及细胞表面因子受体表达^[5-9]。理想的生物支架材料应该具有良好的生物相容性、可降解性以及充分的孔隙结构和承载生长因子的能力等^[16-17]。根据生物支架材料的来源分为天然生物材料和人工合成高分子材料。天然生物材料包括纤维蛋白、透明质酸和胶原等。透明质酸是一种独特的线性大分子粘多糖，由葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖的双糖单位反复交替连接而成。透明质酸广泛存在于动物和人体结缔组织细胞间质中，在眼玻璃体、皮肤、脐带、软骨和关节滑液中具有较高的含量，血清中的含量最低。近年来透明质酸作为一种可吸收可降解生物材料，因其高度的粘弹性、可塑性、渗透性和良好的生物相容性，作为药用材料在医药领域的应用中取得显著进展^[18]。

透明质酸是构成关节和滑液的主要成分，当发生骨性关节炎、类风湿性关节炎以及其它感染性和非感染性关节疾病时，透明质酸在关节内的产生和代谢即发生异常，滑液中透明质酸的浓度和相对分子质量明显降低，软骨发生降解和破坏，导致关节生理功能障碍。Mendoza等^[19]用Cu²⁺与过氧化氢反应模拟芬顿(Fenton)反应，称为仿Fenton反应，进一步验证了骨性关节炎、类风湿性关节炎均与透明质酸的降解有关，黏弹性补充疗法由此应运而生，旨在通过补充外源性透明质酸，恢复滑液的润滑功能。迄今为止，大量的临床应用结果表明，透明质酸对骨性关节炎、类风湿性关节炎等关节疾病的治疗效果明确，安全，具有很好的应用前景。例如，关节镜微骨折技术用于治疗关节软骨损伤可以促进骨髓干细胞生长，刺激软骨再生，但是这种再生软骨是纤维软骨，不是透明软骨，而且要薄于正常软骨。Kang等^[20]在采用关节镜微骨折技术治疗兔关节软骨损伤的基础上应用透明质酸凝胶，组织学分析结果显示，再生软骨的厚度明显大于无透明质酸凝胶组，且更接近于透明软骨，表明透明质酸可明显促进骨折愈合。

胶原半月板支架材料也是研究较为成熟的半月板替代物，未交联的胶原支架材料较化学交联后的支架材料具有更好的生物相容性，植入半月板缺损部位后可吸引关节内的细胞浸润生长，最终可以形成纤维软骨组织^[21-22]。由Ⅰ型胶原、硫酸软骨素和透明质酸复合生成的胶原半月板植入物，已应用于临床，胶原半月板植入物表现出良好的治疗效果，形成了纤维软骨组织，明显改善患者膝关节症状，延缓了关节软骨的退行性病变^[23]。

2.3.2 人工合成高分子生物支架材料修复半月板损伤除了天然生物材料之外，许多学者对人工合成的高分子聚合物生物材料作为组织工程化纤维软骨的支架材料也进行了深入的研究，其中研究最多的是聚羟基乙酸和聚乳酸。聚羟基乙酸具有良好的生物相容性和生物可降解性，其降解产物羟乙酸对细胞无毒副作用，可最终代谢为水和二氧化碳。聚羟基乙酸纤维可以通过聚乳酸的有机溶剂塑形，提高支架材料的力学性能^[24]。聚羟基乙酸的孔隙率较大，而且降解速度可人为控制，是研究纤维软骨细胞在三维条件下的生物学行为良好的载体^[25-26]。为了提高材料的生物活性和力学性能，越来越多的研究关注于天然材料和人工合成材料复合生物材料的研究，天然材料具有良好的生物相容性，但力学强度不能达到生理半月板的要求，而人工合成材料往往具有良好的机械性能，但是其生物活性不高，复合材料就是利用二者的优点，形成既具有一定力学强度又具有良好生物活性的支架材料。

2.4 SCI数据库2000至2013年收录生物材料修复半月板损伤的相关研究文献举例 SCI数据库2000至2013年收录生物材料修复半月板损伤的相关研究文献中，被引频次较高的文献举例见表1。

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引言

膝关节半月板具有润滑关节、分布关节滑液营养关节软骨、限制关节过度伸展或屈曲、减震、稳定关节、传导重力、减少关节压应力等功能，是膝关节结构及功能的重要组成部分。既往半月板损伤以后均以半月板部分切除或全部切除的方法进行治疗，Smillie^[1]甚至建议为了使半月板切除后获得完全的再生，无论撕裂程度轻重，均应行彻底的半月板全切除治疗，导致在相当长的一段时间内很多学者受此误导，对损伤半月板行全切除治疗。随后经过深入的研究表明，半月板切除后的再生半月板组织是一种以纤维瘢痕组织为主的结构，与以纤维软骨组织为主的半月板组织有很大的区别。

再生半月板苍白菲薄，力学性能远不如正常半月板组织，并且在正常半月板与再生半月板的移行处极易发生再撕裂，不仅如此，有试验表明再生半月板相对应的关节软骨面易发生退变。对此，众多学者提出治疗半月板损伤应尽量保留健康正常的半月板组织，可以采用半月板修补治疗或者半月板部分切除治疗。但是，对半月板部分切除的患者进行观察随访发现，仍有关节软骨退变、骨性关节炎等并发症发生。因此，为了避免半月板损伤治疗后的并发症发生，应尽量恢复半月板原始大小，重建半月板的结构和生理功能^[2]。

膝关节在人体内承载的工作量较大，运动中受到的损伤往往比较严重。随着科学技术的不断发展，对于膝关节半月板出现损伤后的治疗手段也随之提升，从多个角度对其进行判断和诊疗。膝关节半月板在早期得到及时正确的治疗，使患者能够早日康复，避免各种后遗症的发生。但由于半月板运动损伤者对损伤机制及治疗方法的不了解，患者对半月板修复并不是特别注意，导致膝关节进行性退变、关节活动障碍或者选择不正确的治疗方法，限制了膝关节的活动功能。文章对近年来膝关节半月板损伤的生物材料修复研究进行综述，为膝关节半月板运动损伤治疗提供理论参考。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程
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材料方法

讨论

半月板是位于股骨髁与胫骨平台之间特殊的纤维软骨组织，缺乏血液供应，因此，半月板损伤后愈合能力较差，随着对半月板切除后发生关节退行性变认识的加深，利用移植物代替切除的半月板组织则有可能避免半月板切除后关节软骨退变的发生，在组织工程学技术中，有很多基本的生物学因素有待于解决，种子细胞和支架材料是半月板损伤修复再生中最重要的两个因素^[35-37]。

胶原是天然的细胞外基质，具有良好的生物相容性，Gruber等^[38]将人半月板细胞种植到胶原海绵支架上，研究三维支架对半月板细胞外基质分泌的影响，发现半月板细胞黏附紧密，可以分泌各种细胞外基质，体外胶原海绵培养方法为研究半月板细胞生物学特性提供了一种新的方法。Martinek等^[39]研究比较了种植自体纤维软骨细胞和未种植细胞的胶原半月板支架，发现种植自体纤维软骨细胞的支架可以更快的形成组织结构，细胞外基质的含量比无细胞支架组高，但是细胞数目比较少。

此外还有其它天然生物支架材料在试验研究中，如小肠黏膜下层属于天然脱细胞生物支架材料，Gastel等^[40]利用猪小肠黏膜下层作为半月板组织再生的生物支架，移植后第24周时发现移植材料与宿主半月板在颜色、形态及生物力学强度上均表现出相似，愈合部位发现类似宿主半月板纤维软骨细胞与结缔组织的浸润。这一研究结果显示小肠黏膜下层多层胶原移植有利于半月板细胞增殖，能够支持大块半月板缺损的完全愈合。

人工合成高分子生物支架材料除了聚羟基乙酸和聚乳酸之外，尚有研究报道应用聚乙烯醇水凝胶和琼脂糖凝胶。Kobayashi等^[41]应用聚乙烯醇水凝胶进行人工半月板动物试验，在移植治疗后2年，没有发生膝关节软骨退行性病变等相关并发症。Aufderheide等^[42]研究中在环形孔状琼脂糖凝胶上共培养半月板纤维软骨细胞和关节软骨细胞，获得了与正常半月板相似的组织学结果和生物力学性能。

半月板软骨组织损伤后，将干细胞经体外培养扩增后，接种到某种支架材料上，形成细胞生物材料复合物，再将细胞生物材料复合物种植到生物皮下，在生物材料逐渐被机体吸收的过程中，细胞自身分泌的基质就形成新的组织。有研究研究指出，将半月板纤维软骨细胞种植到胶原支架上形成细胞-支架复合物，再将细胞-胶原复合物种植于裸鼠皮下而不是移植入关节腔内，经过一段时间生成了类似于半月板的组织块。也有研究显示，自体骨膜移植固定经体外诱导培养的自体骨髓间充质干细胞能够促进关节软骨缺损的修复，生成与自身相适应的软骨，但修复组织的生物力学性能以及如何促进新生修复组织与周围正常软骨组织的融合等问题还需要进一步研究解决。

半月板损伤常用传统疗法包括封闭保守治疗^[43]、半月板缝合^[44-45]、半月板切除^[46-47]、半月板移植等^[48-50]，但均不能使损伤的半月板达到理想的解剖结构复位以及生理功能的恢复，因此，随着生物材料研究技术的不断成熟，越来越多的学者对生物材料修复损伤半月板进行研究^[51-57]。而异体组织移植材料虽然成本低，取材简单，塑形方便，且易于保存，有一定的发展潜力，但存在生物相容性等诸多问题，尚处于实验阶段。

关节内软骨中一般无血管，其营养主要通过周围组织和关节内滑液提供，故损伤后的修复较为困难，愈合较差。但是应根据半月板损伤位置、撕裂特点及严重程度等，选择恰当的康复治疗方式。半月板损伤后应尽量作微创手术，采取部分切除或者保守治疗，如果适合也可采取缝合或者移植，减少半月板缺失后对关节的影响。从大量研究报道来看，目前运用人工生物材料干预软骨损伤后的愈合与康复手段也日趋成熟与多样。

随着组织工程学的兴起，生物力学、基因工程以及材料学等学科研究的深入，也为半月板损伤的治疗提供了新途径。但人工生物材料在具体实践运用过程中，由于必须考虑其与人体的生物相容性、形状的匹配、附着性、韧性、强度等，因此，选择理想的植入物较为困难。

膝关节是人体主要的负重及运动关节，半月板是膝关节重要的结构之一，且极易发生损伤，目前为止，半月板的解剖结构和生理功能还不能利用组织工程材料学方法很好地模拟出来。而作为组织工程半月板的生物支架材料应具有较高的孔隙率，具有与正常半月板相似的生物力学性能，以及良好的生物相容性、可降解性等。随着组织工程技术的成熟以及新型生物支架材料的不断研究，会有理想的支架材料应用于半月板损伤的修复。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程
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